Políticas Farmacêuticas: a Serviçodos Interesses da Saúde?
José Augusto Cabral Barros
Legislação, incremento de custos em P & D e novidades terapêuticas
Em outro texto de nossa autoria, efetuamos uma síntese histórica da
trajetória evolutiva da indústria farmacêutica enfatizando, sobretudo, os
feitos mais significativos da quimiosíntese industrial moderna, a partir das
contribuições notáveis, entre tantas outras, de Paul Ehrlich (autor da teoria,
segundo a qual pequenas moléculas orgânicas interagiam com as proteínas do
corpo humano de forma similar ao que ocorria com a chave e a fechadura);
Gehard Domagk (e seus estudos com corantes a partir dos quais, chegou–se às sulfonamidas); Alexander Fleming (o pioneiro da era dos antibióticos, mais
adiante comentada, com sua descoberta casual das propriedades antibacterianas
do fungo Penicillium notatum), e tantas outras descobertas cujo êxito
fizeram alcunhar o período compreendido entre as décadas de 1940 e 1960,
como a ‘idade de ouro’ da indústria farmacêutica (Barros, 1995)4.
A evolução da quimiosíntese farmacêutica moderna pode ser ilustrada
a partir do que ocorreu no campo da antibioticoterapia. Algumas décadas
antes da introdução dos fármacos de síntese, como os aminoglicosídeos,
macrólidos (eritromicina), penicilinas de amplo espectro como a ampicilina
e seus ésteres e a amoxicilina, tetraciclinas, cefalosporinas de diversas
gerações, as propriedades terapêuticas da penicilina tiveram que esperar mais
de 20 anos (a descoberta inicial de Fleming data de 1929), para serem
confirmadas com os estudos clínicos realizados por Howard Florey e Ernest
Chain, na Universidade de Oxford, em 1941, três anos antes do seu uso
massivo para tratar feridos de guerra. Por esta mesma época, pesquisas de
Selman Walksman, na Universidade de Rutgers, sobre a possibilidade de que
outros esporos de origem natural tivessem propriedades antibióticas, conduziram à estreptomicina e à formulação das bases de um método sistemático
para chegar-se a novas substâncias com efeito terapêutico5. De
fato, “la metodologia de selección por criba de Waksman y la técnica
4 Scherer (1997) chama a atenção para o fato de que “incluso en una fecha tan tardia como en los años treinta, el
uso de métodos científicos para desarrollar nuevos medicamentos era infrecuente. Miles de años de experiencia habían
servido para identificar muchas sustancias de origen natural que tenían propiedades terapéuticas, pero los remedios
de charlatán también abundaban”.
5 Por esta época se chegou, também à descoberta da cloroquina, investigada, primeiramente, em meados da década
de trinta e liberada para experiências como antimalárico em 1943.
empleada por Bayer para sintetizar y comprobar numerosas variantes moleculares
orgánicas, aportaron a los fabricantes de medicamentos medios potentes para
descubrir más medicamentos. Y en la mayoria de los casos, podían proteger estas
nuevas sustancias con una patente y comercializarlas sin la competencia
experimentada en el caso de la penicilina y la estreptomicina. Un antibiótico
nuevo “de amplio especro”, llamado Aureomicina (clortetraciclina) fue
comercializado a finales de 1948 por American Cyanamid y constituyó
el primero de estos nuevos medicamentos milagrosos y patentados. Dicho
antibiótico, además de otros nuevos, resultaron muy rentables para sus
oferentes” (Scherer, 1997). Quatro anos depois da descoberta da estreptomicina,
Burkholder, em 1947, descobre o cloranfenicol, muito bem acolhido, tanto
pelo seu largo espectro como, especialmente, pela ação demonstrada sobre
a Salmonella typhi, entusiasmo que, já nos primeiros anos da década
seguinte, se vê bastante arrefecido ante a constatação do potencial efeito
tóxico sobre a hematopoiese (descobre-se que esse novo antibiótico podia
provocar anemia aplástica).
Cumpre lembrar que os antibióticos e quimioterápicos também
contaram em favor do seu prestígio e utilização crescentes com a premente
necessidade de encontrar agentes que pudessem atuar contra doenças
causadas por agentes microbianos, de grande prevalência, tendo representado,
contudo, um enorme incentivo à sua produção, as descobertas que caracterizaram
a era acteriológica e o enorme prestígio de concepções que passam
a privilegiar a teoria da unicausalidade . De fato, a presunção é a de que se
havia alcançado, tal como ressalta Sayd (1999), realizar as aspirações do
projeto médico-científico de então que se centrava no desejo de extinguir
todas as doenças através do combate aos micróbios, de preferência na sua
origem, antes mesmo que atingissem o homem.
A atração pelas expectativas de lucros crescentes, de certo representou
um estímulo à intromissão no ramo farmacêutico de muitas empresas, particularmente nos Estados Unidos da América (EUA), o que se faz acompanhar,
nesse país, de uma ascensão continuada nos gastos demandados pela
P & D. Estes passam de um montante estimado de US$ 50 milhões, em
1951, para US$ 378 milhões, em 1967, o que significa uma taxa média de
crescimento anual de 12,6%. (Scherer, 1997). No caso dos produtos estudados
nos 93 ensaios clínicos a que se referem as informações contidas no
Quadro I, o custo médio de uma autorização de comercialização, incluindo
os testes clínicos fracassados, atingira a cifra de US$ 48 milhões (de 1987)
que ascendia aos US$ 96 milhões, ao somar-se à cifra anterior os custos da
investigação pré-clínica (DiMasi et al. apud Scherer, 1997). Em um texto
recente, Ugalde questiona a falta de transparência da indústria quanto aos
métodos adotados para calcular o custo médio de desenvolvimento de
um novo fármaco, sabendo-se, em todo caso, que as empresas têm muito a
ganhar se conseguem apresentar custos de produção os mais elevados possíveis
(o autor refere-se a estudos do Center for Study of Drug Development da
Tuft University, publicado em novembro de 2001, no qual os mencionados
custos atingiriam a casa dos US$ 800 milhões) (Ugalde, 2002)6. Não se pode,
igualmente, esquecer que há um financiamento público importante em P &
D. Estudo sobre 21 fármacos introduzidos no mercado dos EUA entre 1965
e 1992, com alta taxa de êxito terapêutico, evidenciou que 15 contaram com
financiamento público (Henry, 2002).
Um dado que chama a atenção diz respeito à privatização das atividades
de pesquisa nos EUA, cada vez mais entregues à responsabilidade
de organizações privadas lucrativas, em substituição aos centros
acadêmicos (correspondia a 60%, em 1998, quando era 20%, em 1991)
(Henry, 2002). Nessas circunstâncias, cabia esperar fosse questionada a
independência de empresas contratadas, quando da divulgação dos
resultados encontrados (Collier, 2002).
Ressalte-se a discrepância entre o número de produtos estudados e os
que vão sendo introduzidos no mercado, bastando citar que tão somente em
um ano – 1970 – nos EUA, 703.900 substâncias novas (de síntese ou
de origem natural) foram testadas em cultivos e em animais, das quais
apenas mil evidenciaram interesse para prosseguirem rumo aos ensaios
clínicos. Nas três etapas sucessivas desses estudos, uma proporção significativa
de substâncias vão sendo postas de lado (vide Quadro 1, com dados
resultantes de uma amostra de 93 ensaios clínicos realizados entre 1970
e 1982) e entre as que terminam por entrar no mercado um número
importante não representam, de fato, inovações terapeuticamente significa-
6 Estudo elaborado pela ONG Public Citizen conclui que o custo de desenvolvimento de fármacos novos que
chegaram ao mercado, entre 1994 e 2000, oscilava entre US$ 71 e 118 milhões (Ugalde, 2002).
tivas7 (Scherer, 1997). Calcula-se, na verdade, que, para lançar um ou dois produtos
no mercado, faz-se mister investigar cerca de dez mil moléculas, trabalho
em que se gastam entre dez e quinze anos (Anônimo, 2003j).
Quadro 1 – Mediana em meses da duração dos ensaios clínicos de novos fármacos
e percentagem de abandono por fracasso, em 93 ensaios selecionados
Fases do Ensaio Clínico |
Meses (Mediana) | Taxa de abandono por fracasso (%) |
Fase I: O medicamento se administra a um número pequeno de
voluntários sadios para comprovar a absorção, metabolismo e
possível toxicidade |
15,5 |
25 |
| Fase II: O medicamento se administra, sob condições, cuidadosamente controladas, a uns poucos e, em seguida, a dezenas de pacientes que sofrem da doença que se quer tratar |
24,3 |
52 |
| Fase III: O medicamento se administra, seguindo o método duplo-cego a duas amostras que podem incluir milhares de pessoas portadoras da doença. Parelelamente se realizam testes de toxicidade de longo prazo | 36,0 |
36 |
Os motivos para o não prosseguimento da investigação de um novo
princípio ativo podem ir desde os efeitos secundários surgidos ou à falta de
eficácia, até a toxicidade em animais ou razões comerciais.
Com graus distintos de rigor nas exigências impostas aos fabricantes,
todos os países, especialmente os industrializados, autorizam novos produtos
farmacêuticos, tão somente após avaliação crítica exaustiva, correlacionando
riscos e benefícios. A legislação mais antiga e rígida, certamente, foi a implantada
nos EUA8. Uma primeira Lei de Alimentos e Medicamentos, proibindo
7 Diversos estudos dão conta da numerosa fração dos chamados me-toos e foram por nós comentados em publicações
anteriores (Barros, 1988; Barros, 1995), sendo particularmente elucidativos os realizados por Barral
(apud WHO, 1988a): entre 508 entidades lançadas como “novas”, no mercado mundial, entre 1975-1985, 398
não mereciam ser, assim, classificadas e apenas 35 (6,9%) estavam dotadas de nova estrutura e de maior
eficácia terapêutica; ou pela FDA: somente 21% de um total de 1077 autorizações emitidas pelo órgão, puderam
ser consideradas como “entidades moleculares novas” (Meyers & Moore, 1991); de igual forma, na Espanha,
foram autorizados 269 “novos” produtos, na década 1977/1986, dos quais 5 mereceram ser catalogados como “novidade terapêutica excepcional”, 19 foram considerados “importantes” e nada menos que 194 (72%) “não trouxeram nenhuma melhora” (Perez,1988).
8 Quase uma década após a entrada em vigor de regulamentação mais estrita nos EUA, o Reino Unido, em 1971,
toma medidas similares, no que é seguido, também, por Alemanha e França. Mais recentemente, a partir de
meados dos anos 90, a União Européia (UE) deu passos crescentes na direção de uma uniformização da legislação
comunitária, iniciada com as primeiras normativas européias de 1965, tanto quanto com respeito ao
registro, como em relação a outros aspectos importantes da regulação farmacêutica, tema que é largamente
abordado, no decorrer do presente texto.
a adulteração desses produtos quando comercializados entre os Estados9 data
de 1906 e foi motivada pelas condições insalubres detectadas em funcionárias
que embalavam carne. Apesar das normas já em vigor, no início dos anos 30,
um excipiente – o dietilenglicol – agregado à fórmula de uma sulfamida,
provocou uma centena de mortos. Em 1938, o Congresso aprova a Lei de
Alimentos, Medicamentos e Cosméticos que impede a venda de produtos
farmacêuticos antes que os mesmos tenham sido submetidos ao crivo da
FDA (Food and Drug Administration), agência que fora criada em 1930. O
renomado caso da talidomida e o surto de casos de focomelia na Europa (nos
EUA, o produto havia sido utilizado apenas em pesquisa, tendo havido
apenas 9 vítimas, frente às 8 mil ocorridas no velho continente) contribuem
para o surgimento da Lei Kefauver-Harris, em 1962. A FDA tem seus
poderes aumentados, os prazos para aprovação de novos fármacos se ampliam
e passa-se a exigir dos fabricantes, provas, tanto de ‘eficácia’, como de ‘segurança’. Esta nova lei e, sobretudo, legislação posterior implicam alterações
importantes nos procedimentos de análise e ensaio dos medicamentos
(antes de testado em humanos, os fabricantes devem comprovar que
realizaram testes de toxicidade, explicitando os passos que vão ser adotados
nos ensaios clínicos, validade estatística, etc.). Com o tempo e experiência, a
duração dos testes vai se ampliando, chegando a oito anos e meio na década
de 80, quando era de pouco menos de cinco anos, nos anos 60 (Scherer,
1997). Dados para os anos 90 informam ser de 14 anos o tempo requerido
para a introdução de um novo fármaco no mercado (Anônimo, 2003j).
Especula-se sobre o grau de contribuição, entre outros fatores
(inflação, suposição de que mais e melhores testes poderiam ajudar no convencimento
dos médicos em relação à superioridade do novo medicamento)
que proviriam da instauração de maiores exigências com respeito ao
aumento de custos na P & D de novos produtos10. O fato é que após a
entrada em vigor dos novos regulamentos detecta-se um declínio radical no
número dos medicamentos novos aprovados, sendo bastante ilustrativos
9 No caso dos medicamentos, passa a ser indispensável que os mesmos se atenham às exigências da Farmacopéia
americana.
10 Entre 1960 e 1961 e 1966 e 1970, os custos do desenvolvimento de um fármaco triplicaram ou se multiplicaram
por seis, no Reino Unido e nos EUA, respectivamente. Uma fração importante deste incremento foi atribuida à nova legislação e suas exigências.
a esse respeito os dados sobre aprovações por parte da FDA, entre 1940 e
1990, sintetizados no Gráfico 1, adiante apresentado. Em resposta aos seus
críticos, a FDA argumentou que, ao menos uma parte do declínio ocorrido
fora proposital: a exigência de testes mais rigorosos visava dissuadir as empresas
a desenvolver derivados de produtos conhecidos com modificações superficiais
na molécula (a curva inferior do Gráfico 1, evidencia a quantidade
muito menor de produtos que receberam, de parte da FDA, a caracterização
de medicamentos dotados de grandes vantagens terapêuticas) (Scherer,
1997).
Gráfico 1 – Evolução dos fármacos novos aprovados pela FDA, entre 1940 e 1990
L.G.Thomas, professor da Universidade de Emory, nos EUA, propôs
que as diferenças encontradas, no plano internacional, no que respeita ao
rigor legislativo quanto à segurança e à eficácia dos medicamentos, causaram
efeitos importantes sobre a capacidade de competir, entre as principais
empresas do ramo e, em conseqüência, sobre o comportamento das vendas
no mercado estrangeiro (Thomas, 1996, apud Scherer, 1997).
Como conseqüência dos avanços do conhecimento científico, a indústria
farmacêutica foi se encaminhando para alterar os métodos adotados para
chegar a novos fármacos: de uma seleção ao azar se orientou mais e mais para
esquemas mais racionais de trabalho, particularmente quando foi possível
chegar a idéias consistentes sobre o funcionamento específico de determinadas
proteínas corporais (enzimas) e a sensibilidade das mesmas quando
se lhes punha em contacto com entidades químicas para as quais elas eras
receptivas (neurotransmisores e o conhecimento dos agonistas e antagonistas).
A nova estratégia metodológica adotada na caça a novos agentes
terapêuticos (a partir da qual, surgiram fármacos como os antagonistas
H2 da histamina, cimetidina, ranitidina) e os bloqueadores – adrenérgicos
(propanolol) se baseia nas etapas a seguir enumeradas:
• Inventário dos componentes e mecanismos celulares sobre os quais se
pretende atuar.
• Síntese química de compostos concebidos com vistas a provocar os
efeitos específicos desejados.
• Constatação da atividade de novo princípio ativo, o que inclui a
possibilidade de efetuar previsões quanto à atividade terapêutica
(Meyer, 1986).
Mais recentemente, foi possível valer-se dos progressos da informática
precedendo os ensaios experimentais, tanto in vitro como in vivo, de uma
análise da relação estrutura versus atividade ótima, a chamada QSAR –
Quantitative Structure-Activity Relationship. Por outro lado, as potencialidades
de inovações terapêuticas a partir da manipulação genética ou da
clonação gerando grandes proteínas que venham a interferir nos mecanismos
reguladores fisiológicos ou a corrigir defeitos congênitos dos mesmos se
constituem, ainda, mais hipóteses que realidade, com expectativas que,
por mais que passíveis de se verem realizadas, a médio e longo prazos, via de
regra, têm sido amplificadas pela mídia.
Vale, ainda, a pena comentar, no que respeita aos itens de despesa das
empresas que a mesma se orienta, em maior medida, para gastos com publicidade
e administração do que para P & D. Esta evidência – retratada no
Quadro 2 – põe por terra o argumento dos fabricantes em defesa dos altos
preços que sempre querem impor aos seus produtos, de que necessitam
recompor os enormes investimentos feitos em investigação de novos medicamentos.
O estudo, feito pela organização de consumidores Families US dá
conta de que, no total, nove grandes empresas dos EUA teriam gasto, em
2001, US$ 45, 4 bilhões em outras atividades, ao passo que destinaram US$
19,1 bilhões à investigação (Families US, 2003). Outros estudos reforçam
esses dados quando dão conta do incremento da ordem de 40% ao ano dos
gastos em publicidade, nos EUA, coincidindo com a liberalização nas
normas relacionadas à propaganda direta junto aos consumidores (vide
item 1.4). Além do mais, segundo Fortune, no ano 2000, as empresas
farmacêuticas teriam destinado 30% do seu faturamento à administração e
marketing e apenas 12% à P & D (Ugalde, 2002).
Quadro 2 – Porcentagem de dispêndios realizados, em 2001, por nove empresas
farmacêuticas em diferentes itens de despesa, em US$
Empresa |
Gastos com mercadização,
publicidade e administração |
Gastos com P & D |
Merck |
13 |
05 |
Pfizer |
35 |
15 |
Bristol-Meyers-Squibb |
27 |
12 |
Abott |
23 |
10 |
Wyeth |
37 |
13 |
Pharmacia |
44 |
16 |
Eli Lilly |
30 |
19 |
Schering-Plough |
36 |
13 |
Allergan |
42 |
15 |
Fonte: Families USA
Por outro lado e reforçando o que se vem comentando, nos EUA, o
pessoal que trabalha na indústria, de acordo com estudo feito pela Boston
University School of Public Health, vem aumentando nos setores responsáveis
pela comercialização (32.000 a mais em 2000, em relação a 1995); neste último
ano, 39% dos empregados se situavam na área de comercialização, principalmente,
representantes de vendas, 22% em P & D, 26%, na produção e
11% na administração (Anônimo, 2002f ).
Sejam quais forem os argumentos ou queixas dos produtores, seja em
relação à rigidez regulamentadora, seja com respeito aos dispêndios maiores
ou menores feitos na P & D, os dados disponíveis evidenciam taxas de
lucratividade invejável, superando outros setores industriais. Tal é o que se
demonstra no Gráfico 2.
Gráfico 2 – Industria farmacéutica vs 500 compañias Fortune Rentabilidad
Certamente, não se pode questionar o fato de que o desenvolvimento
de um novo fármaco, nas várias etapas requeridas, da pesquisa básica até
que se chegue a um produto clínica e comercialmente prometedor é um
procedimento complexo, demandante de altos investimentos e de largo
período de tempo. No contexto deste procedimento, podem ser detectados
obstáculos (brechas), que podem, inclusive, cercear etapas posteriores de
desenvolvimento. A Figura 2 mostra, esquematicamente, alguns desses
obstáculos e as etapas de P & D onde os mesmos ocorrem.
Figura 2 – Brechas possíveis no processo de desenvolvimento de um fármaco
Fonte: : Anônimo, DND (Drug neglected diseases (MSF), 2001.
Tradicionalmente, o setor público, em especial através dos centros
universitários tem inserção na etapa da pesquisa básica dos fármacos,
concentrando-se no setor privado – que para isto dispõe dos recursos financeiros,
infra-estrutura e capacidade de gestão e definição de suas prioridades
– o seu desenvolvimento e transformação em produto acabado. Por isto
mesmo, de fato “no se puede confiar en la industria farmacéutica multinacional
para que desarrolle las medicinas necesarias para tratar las enfermedades
que afectan a los pobres del mundo. Los gobiernos son finalmente responsables
de garantizar que las necesidades sanitarias de la población se satisfagan y
deben tomar medidas si el sector privado o el mercado falla. La crisis actual en
la investigación y desarrollo de enfermidades olvidadas 11 se debe no sólo al fallo
del mercado, sino también al fallo de la política pública” (Anônimo, 2001).
As exigências das agências reguladoras, a exemplo da FDA ou da
EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) têm, de
fato se incrementado, o que, de forma sintética, pode ser apreendido no
Quadro 3.
11 A conceituação e considerações sobre o tema são feitas no item 3.7
Quadro 3 – Exigências ampliadas dos organismos reguladores na P & D de novos
fármacos
Fonte: Anônimo, 2003j.
