Políticas Farmacêuticas: a Serviçodos Interesses da Saúde?
By José Augusto Cabral Barros
2004
Legislação, incremento de custos em P & D e novidades terapêuticas
Em outro texto de nossa autoria, efetuamos uma síntese histórica da trajetória evolutiva da indústria farmacêutica enfatizando, sobretudo, os feitos mais significativos da quimiosíntese industrial moderna, a partir das contribuições notáveis, entre tantas outras, de Paul Ehrlich (autor da teoria, segundo a qual pequenas moléculas orgânicas interagiam com as proteínas do corpo humano de forma similar ao que ocorria com a chave e a fechadura); Gehard Domagk (e seus estudos com corantes a partir dos quais, chegou–se às sulfonamidas); Alexander Fleming (o pioneiro da era dos antibióticos, mais adiante comentada, com sua descoberta casual das propriedades antibacterianas do fungo Penicillium notatum), e tantas outras descobertas cujo êxito fizeram alcunhar o período compreendido entre as décadas de 1940 e 1960, como a ‘idade de ouro’ da indústria farmacêutica (Barros, 1995)4. A evolução da quimiosíntese farmacêutica moderna pode ser ilustrada a partir do que ocorreu no campo da antibioticoterapia. Algumas décadas antes da introdução dos fármacos de síntese, como os aminoglicosídeos, macrólidos (eritromicina), penicilinas de amplo espectro como a ampicilina e seus ésteres e a amoxicilina, tetraciclinas, cefalosporinas de diversas gerações, as propriedades terapêuticas da penicilina tiveram que esperar mais de 20 anos (a descoberta inicial de Fleming data de 1929), para serem confirmadas com os estudos clínicos realizados por Howard Florey e Ernest Chain, na Universidade de Oxford, em 1941, três anos antes do seu uso massivo para tratar feridos de guerra. Por esta mesma época, pesquisas de Selman Walksman, na Universidade de Rutgers, sobre a possibilidade de que outros esporos de origem natural tivessem propriedades antibióticas, conduziram à estreptomicina e à formulação das bases de um método sistemático para chegar-se a novas substâncias com efeito terapêutico5. De fato, “la metodologia de selección por criba de Waksman y la técnica 4 Scherer (1997) chama a atenção para o fato de que “incluso en una fecha tan tardia como en los años treinta, el uso de métodos científicos para desarrollar nuevos medicamentos era infrecuente. Miles de años de experiencia habían servido para identificar muchas sustancias de origen natural que tenían propiedades terapéuticas, pero los remedios de charlatán también abundaban”. 5 Por esta época se chegou, também à descoberta da cloroquina, investigada, primeiramente, em meados da década de trinta e liberada para experiências como antimalárico em 1943. empleada por Bayer para sintetizar y comprobar numerosas variantes moleculares orgánicas, aportaron a los fabricantes de medicamentos medios potentes para descubrir más medicamentos. Y en la mayoria de los casos, podían proteger estas nuevas sustancias con una patente y comercializarlas sin la competencia experimentada en el caso de la penicilina y la estreptomicina. Un antibiótico nuevo “de amplio especro”, llamado Aureomicina (clortetraciclina) fue comercializado a finales de 1948 por American Cyanamid y constituyó el primero de estos nuevos medicamentos milagrosos y patentados. Dicho antibiótico, además de otros nuevos, resultaron muy rentables para sus oferentes” (Scherer, 1997). Quatro anos depois da descoberta da estreptomicina, Burkholder, em 1947, descobre o cloranfenicol, muito bem acolhido, tanto pelo seu largo espectro como, especialmente, pela ação demonstrada sobre a Salmonella typhi, entusiasmo que, já nos primeiros anos da década seguinte, se vê bastante arrefecido ante a constatação do potencial efeito tóxico sobre a hematopoiese (descobre-se que esse novo antibiótico podia provocar anemia aplástica). Cumpre lembrar que os antibióticos e quimioterápicos também contaram em favor do seu prestígio e utilização crescentes com a premente necessidade de encontrar agentes que pudessem atuar contra doenças causadas por agentes microbianos, de grande prevalência, tendo representado, contudo, um enorme incentivo à sua produção, as descobertas que caracterizaram a era acteriológica e o enorme prestígio de concepções que passam a privilegiar a teoria da unicausalidade . De fato, a presunção é a de que se havia alcançado, tal como ressalta Sayd (1999), realizar as aspirações do projeto médico-científico de então que se centrava no desejo de extinguir todas as doenças através do combate aos micróbios, de preferência na sua origem, antes mesmo que atingissem o homem. A atração pelas expectativas de lucros crescentes, de certo representou um estímulo à intromissão no ramo farmacêutico de muitas empresas, particularmente nos Estados Unidos da América (EUA), o que se faz acompanhar, nesse país, de uma ascensão continuada nos gastos demandados pela P & D. Estes passam de um montante estimado de US$ 50 milhões, em 1951, para US$ 378 milhões, em 1967, o que significa uma taxa média de crescimento anual de 12,6%. (Scherer, 1997). No caso dos produtos estudados nos 93 ensaios clínicos a que se referem as informações contidas no Quadro I, o custo médio de uma autorização de comercialização, incluindo os testes clínicos fracassados, atingira a cifra de US$ 48 milhões (de 1987) que ascendia aos US$ 96 milhões, ao somar-se à cifra anterior os custos da investigação pré-clínica (DiMasi et al. apud Scherer, 1997). Em um texto recente, Ugalde questiona a falta de transparência da indústria quanto aos métodos adotados para calcular o custo médio de desenvolvimento de um novo fármaco, sabendo-se, em todo caso, que as empresas têm muito a ganhar se conseguem apresentar custos de produção os mais elevados possíveis (o autor refere-se a estudos do Center for Study of Drug Development da Tuft University, publicado em novembro de 2001, no qual os mencionados custos atingiriam a casa dos US$ 800 milhões) (Ugalde, 2002)6. Não se pode, igualmente, esquecer que há um financiamento público importante em P & D. Estudo sobre 21 fármacos introduzidos no mercado dos EUA entre 1965 e 1992, com alta taxa de êxito terapêutico, evidenciou que 15 contaram com financiamento público (Henry, 2002). Um dado que chama a atenção diz respeito à privatização das atividades de pesquisa nos EUA, cada vez mais entregues à responsabilidade de organizações privadas lucrativas, em substituição aos centros acadêmicos (correspondia a 60%, em 1998, quando era 20%, em 1991) (Henry, 2002). Nessas circunstâncias, cabia esperar fosse questionada a independência de empresas contratadas, quando da divulgação dos resultados encontrados (Collier, 2002). Ressalte-se a discrepância entre o número de produtos estudados e os que vão sendo introduzidos no mercado, bastando citar que tão somente em um ano – 1970 – nos EUA, 703.900 substâncias novas (de síntese ou de origem natural) foram testadas em cultivos e em animais, das quais apenas mil evidenciaram interesse para prosseguirem rumo aos ensaios clínicos. Nas três etapas sucessivas desses estudos, uma proporção significativa de substâncias vão sendo postas de lado (vide Quadro 1, com dados resultantes de uma amostra de 93 ensaios clínicos realizados entre 1970 e 1982) e entre as que terminam por entrar no mercado um número importante não representam, de fato, inovações terapeuticamente significa- 6 Estudo elaborado pela ONG Public Citizen conclui que o custo de desenvolvimento de fármacos novos que chegaram ao mercado, entre 1994 e 2000, oscilava entre US$ 71 e 118 milhões (Ugalde, 2002). tivas7 (Scherer, 1997). Calcula-se, na verdade, que, para lançar um ou dois produtos no mercado, faz-se mister investigar cerca de dez mil moléculas, trabalho em que se gastam entre dez e quinze anos (Anônimo, 2003j). Quadro 1 – Mediana em meses da duração dos ensaios clínicos de novos fármacos e percentagem de abandono por fracasso, em 93 ensaios selecionados Fases do Ensaio Clínico Meses (Mediana) Taxa de abandono por fracasso (%) Fase I: O medicamento se administra a um número pequeno de voluntários sadios para comprovar a absorção, metabolismo e possível toxicidade 15,5 25 Fase II: O medicamento se administra, sob condições, cuidadosamente controladas, a uns poucos e, em seguida, a dezenas de pacientes que sofrem da doença que se quer tratar 24,3 52 Fase III: O medicamento se administra, seguindo o método duplo-cego a duas amostras que podem incluir milhares de pessoas portadoras da doença. Parelelamente se realizam testes de toxicidade de longo prazo 36,0 36 Os motivos para o não prosseguimento da investigação de um novo princípio ativo podem ir desde os efeitos secundários surgidos ou à falta de eficácia, até a toxicidade em animais ou razões comerciais. Com graus distintos de rigor nas exigências impostas aos fabricantes, todos os países, especialmente os industrializados, autorizam novos produtos farmacêuticos, tão somente após avaliação crítica exaustiva, correlacionando riscos e benefícios. A legislação mais antiga e rígida, certamente, foi a implantada nos EUA8. Uma primeira Lei de Alimentos e Medicamentos, proibindo 7 Diversos estudos dão conta da numerosa fração dos chamados me-toos e foram por nós comentados em publicações anteriores (Barros, 1988; Barros, 1995), sendo particularmente elucidativos os realizados por Barral (apud WHO, 1988a): entre 508 entidades lançadas como “novas”, no mercado mundial, entre 1975-1985, 398 não mereciam ser, assim, classificadas e apenas 35 (6,9%) estavam dotadas de nova estrutura e de maior eficácia terapêutica; ou pela FDA: somente 21% de um total de 1077 autorizações emitidas pelo órgão, puderam ser consideradas como “entidades moleculares novas” (Meyers & Moore, 1991); de igual forma, na Espanha, foram autorizados 269 “novos” produtos, na década 1977/1986, dos quais 5 mereceram ser catalogados como “novidade terapêutica excepcional”, 19 foram considerados “importantes” e nada menos que 194 (72%) “não trouxeram nenhuma melhora” (Perez,1988). 8 Quase uma década após a entrada em vigor de regulamentação mais estrita nos EUA, o Reino Unido, em 1971, toma medidas similares, no que é seguido, também, por Alemanha e França. Mais recentemente, a partir de meados dos anos 90, a União Européia (UE) deu passos crescentes na direção de uma uniformização da legislação comunitária, iniciada com as primeiras normativas européias de 1965, tanto quanto com respeito ao registro, como em relação a outros aspectos importantes da regulação farmacêutica, tema que é largamente abordado, no decorrer do presente texto. a adulteração desses produtos quando comercializados entre os Estados9 data de 1906 e foi motivada pelas condições insalubres detectadas em funcionárias que embalavam carne. Apesar das normas já em vigor, no início dos anos 30, um excipiente – o dietilenglicol – agregado à fórmula de uma sulfamida, provocou uma centena de mortos. Em 1938, o Congresso aprova a Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos que impede a venda de produtos farmacêuticos antes que os mesmos tenham sido submetidos ao crivo da FDA (Food and Drug Administration), agência que fora criada em 1930. O renomado caso da talidomida e o surto de casos de focomelia na Europa (nos EUA, o produto havia sido utilizado apenas em pesquisa, tendo havido apenas 9 vítimas, frente às 8 mil ocorridas no velho continente) contribuem para o surgimento da Lei Kefauver-Harris, em 1962. A FDA tem seus poderes aumentados, os prazos para aprovação de novos fármacos se ampliam e passa-se a exigir dos fabricantes, provas, tanto de ‘eficácia’, como de ‘segurança’. Esta nova lei e, sobretudo, legislação posterior implicam alterações importantes nos procedimentos de análise e ensaio dos medicamentos (antes de testado em humanos, os fabricantes devem comprovar que realizaram testes de toxicidade, explicitando os passos que vão ser adotados nos ensaios clínicos, validade estatística, etc.). Com o tempo e experiência, a duração dos testes vai se ampliando, chegando a oito anos e meio na década de 80, quando era de pouco menos de cinco anos, nos anos 60 (Scherer, 1997). Dados para os anos 90 informam ser de 14 anos o tempo requerido para a introdução de um novo fármaco no mercado (Anônimo, 2003j). Especula-se sobre o grau de contribuição, entre outros fatores (inflação, suposição de que mais e melhores testes poderiam ajudar no convencimento dos médicos em relação à superioridade do novo medicamento) que proviriam da instauração de maiores exigências com respeito ao aumento de custos na P & D de novos produtos10. O fato é que após a entrada em vigor dos novos regulamentos detecta-se um declínio radical no número dos medicamentos novos aprovados, sendo bastante ilustrativos 9 No caso dos medicamentos, passa a ser indispensável que os mesmos se atenham às exigências da Farmacopéia americana. 10 Entre 1960 e 1961 e 1966 e 1970, os custos do desenvolvimento de um fármaco triplicaram ou se multiplicaram por seis, no Reino Unido e nos EUA, respectivamente. Uma fração importante deste incremento foi atribuida à nova legislação e suas exigências. a esse respeito os dados sobre aprovações por parte da FDA, entre 1940 e 1990, sintetizados no Gráfico 1, adiante apresentado. Em resposta aos seus críticos, a FDA argumentou que, ao menos uma parte do declínio ocorrido fora proposital: a exigência de testes mais rigorosos visava dissuadir as empresas a desenvolver derivados de produtos conhecidos com modificações superficiais na molécula (a curva inferior do Gráfico 1, evidencia a quantidade muito menor de produtos que receberam, de parte da FDA, a caracterização de medicamentos dotados de grandes vantagens terapêuticas) (Scherer, 1997). Gráfico 1 – Evolução dos fármacos novos aprovados pela FDA, entre 1940 e 1990 L.G.Thomas, professor da Universidade de Emory, nos EUA, propôs que as diferenças encontradas, no plano internacional, no que respeita ao rigor legislativo quanto à segurança e à eficácia dos medicamentos, causaram efeitos importantes sobre a capacidade de competir, entre as principais empresas do ramo e, em conseqüência, sobre o comportamento das vendas no mercado estrangeiro (Thomas, 1996, apud Scherer, 1997). Como conseqüência dos avanços do conhecimento científico, a indústria farmacêutica foi se encaminhando para alterar os métodos adotados para chegar a novos fármacos: de uma seleção ao azar se orientou mais e mais para esquemas mais racionais de trabalho, particularmente quando foi possível chegar a idéias consistentes sobre o funcionamento específico de determinadas proteínas corporais (enzimas) e a sensibilidade das mesmas quando se lhes punha em contacto com entidades químicas para as quais elas eras receptivas (neurotransmisores e o conhecimento dos agonistas e antagonistas). A nova estratégia metodológica adotada na caça a novos agentes terapêuticos (a partir da qual, surgiram fármacos como os antagonistas H2 da histamina, cimetidina, ranitidina) e os bloqueadores – adrenérgicos (propanolol) se baseia nas etapas a seguir enumeradas: • Inventário dos componentes e mecanismos celulares sobre os quais se pretende atuar. • Síntese química de compostos concebidos com vistas a provocar os efeitos específicos desejados. • Constatação da atividade de novo princípio ativo, o que inclui a possibilidade de efetuar previsões quanto à atividade terapêutica (Meyer, 1986). Mais recentemente, foi possível valer-se dos progressos da informática precedendo os ensaios experimentais, tanto in vitro como in vivo, de uma análise da relação estrutura versus atividade ótima, a chamada QSAR – Quantitative Structure-Activity Relationship. Por outro lado, as potencialidades de inovações terapêuticas a partir da manipulação genética ou da clonação gerando grandes proteínas que venham a interferir nos mecanismos reguladores fisiológicos ou a corrigir defeitos congênitos dos mesmos se constituem, ainda, mais hipóteses que realidade, com expectativas que, por mais que passíveis de se verem realizadas, a médio e longo prazos, via de regra, têm sido amplificadas pela mídia. Vale, ainda, a pena comentar, no que respeita aos itens de despesa das empresas que a mesma se orienta, em maior medida, para gastos com publicidade e administração do que para P & D. Esta evidência – retratada no Quadro 2 – põe por terra o argumento dos fabricantes em defesa dos altos preços que sempre querem impor aos seus produtos, de que necessitam recompor os enormes investimentos feitos em investigação de novos medicamentos. O estudo, feito pela organização de consumidores Families US dá conta de que, no total, nove grandes empresas dos EUA teriam gasto, em 2001, US$ 45, 4 bilhões em outras atividades, ao passo que destinaram US$ 19,1 bilhões à investigação (Families US, 2003). Outros estudos reforçam esses dados quando dão conta do incremento da ordem de 40% ao ano dos gastos em publicidade, nos EUA, coincidindo com a liberalização nas normas relacionadas à propaganda direta junto aos consumidores (vide item 1.4). Além do mais, segundo Fortune, no ano 2000, as empresas farmacêuticas teriam destinado 30% do seu faturamento à administração e marketing e apenas 12% à P & D (Ugalde, 2002). Quadro 2 – Porcentagem de dispêndios realizados, em 2001, por nove empresas farmacêuticas em diferentes itens de despesa, em US$ Empresa Gastos com mercadização, publicidade e administração Gastos com P & D Merck 13 05 Pfizer 35 15 Bristol-Meyers-Squibb 27 12 Abott 23 10 Wyeth 37 13 Pharmacia 44 16 Eli Lilly 30 19 Schering-Plough 36 13 Allergan 42 15 Fonte: Families USA Por outro lado e reforçando o que se vem comentando, nos EUA, o pessoal que trabalha na indústria, de acordo com estudo feito pela Boston University School of Public Health, vem aumentando nos setores responsáveis pela comercialização (32.000 a mais em 2000, em relação a 1995); neste último ano, 39% dos empregados se situavam na área de comercialização, principalmente, representantes de vendas, 22% em P & D, 26%, na produção e 11% na administração (Anônimo, 2002f ). Sejam quais forem os argumentos ou queixas dos produtores, seja em relação à rigidez regulamentadora, seja com respeito aos dispêndios maiores ou menores feitos na P & D, os dados disponíveis evidenciam taxas de lucratividade invejável, superando outros setores industriais. Tal é o que se demonstra no Gráfico 2. Gráfico 2 – Industria farmacéutica vs 500 compañias Fortune Rentabilidad Certamente, não se pode questionar o fato de que o desenvolvimento de um novo fármaco, nas várias etapas requeridas, da pesquisa básica até que se chegue a um produto clínica e comercialmente prometedor é um procedimento complexo, demandante de altos investimentos e de largo período de tempo. No contexto deste procedimento, podem ser detectados obstáculos (brechas), que podem, inclusive, cercear etapas posteriores de desenvolvimento. A Figura 2 mostra, esquematicamente, alguns desses obstáculos e as etapas de P & D onde os mesmos ocorrem. Figura 2 – Brechas possíveis no processo de desenvolvimento de um fármaco Fonte: : Anônimo, DND (Drug neglected diseases (MSF), 2001. Tradicionalmente, o setor público, em especial através dos centros universitários tem inserção na etapa da pesquisa básica dos fármacos, concentrando-se no setor privado – que para isto dispõe dos recursos financeiros, infra-estrutura e capacidade de gestão e definição de suas prioridades – o seu desenvolvimento e transformação em produto acabado. Por isto mesmo, de fato “no se puede confiar en la industria farmacéutica multinacional para que desarrolle las medicinas necesarias para tratar las enfermedades que afectan a los pobres del mundo. Los gobiernos son finalmente responsables de garantizar que las necesidades sanitarias de la población se satisfagan y deben tomar medidas si el sector privado o el mercado falla. La crisis actual en la investigación y desarrollo de enfermidades olvidadas 11 se debe no sólo al fallo del mercado, sino también al fallo de la política pública” (Anônimo, 2001). As exigências das agências reguladoras, a exemplo da FDA ou da EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) têm, de fato se incrementado, o que, de forma sintética, pode ser apreendido no Quadro 3. 11 A conceituação e considerações sobre o tema são feitas no item 3.7 Quadro 3 – Exigências ampliadas dos organismos reguladores na P & D de novos fármacos Fonte: Anônimo, 2003j.
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